无菌冷灌装设备

PET 瓶无菌灌装生产线配置了相关的辅助系统及 单元，其主要功能和作用如下： 1.消毒液-Ⅰ调配系统： 在消毒液-Ⅰ调配系统中，消毒液母液经定量后，泵入到消毒液调配罐，加入纯净水定量稀 释、搅拌、浓度检测和确认后，经过滤、加热至工艺要求温度后，成为包材杀菌、消毒液法 SIP 所使用之消毒工作液。 2.消毒液-Ⅱ制备系统： 用于包材冲洗的无菌水， 在冲瓶使用后经回收、 过滤并加热杀菌， 冷却到工艺要求温度， 成为包材消毒用热水； 3.灌装系统辅助自动 CIP 系统： 负责完成对无菌物料制备 UHT 系统、无菌物料缓冲贮存罐和无菌充填机的 CIP 清洗操作的 清洗液的提供工作。 4.无菌型 COP/SOP 系统： 负责完成对五合一无菌充填机组的净化隔离区和无菌隔离区的设备外表面的泡沫清洗和消 毒操作。

5.无菌压缩空气、无菌氮气制备系统： 1） 无菌压缩空气的制备操作：符合 ISO 8573-1:2001（2,2,1）要求的压缩空气经过 过滤器进行双级除菌过滤后成为无菌压缩空气以供瓶盖杀菌机吹盖、 旋盖机瓶盖取样、 无菌 缓冲罐 CIP 及灌装区熏蒸使用。 2） 无菌压缩氮气的制备操作：符合 ISO 8573-1:2001（2,6,1）要求的压缩氮气经过 过滤器进行双级除菌过滤后成为无菌压缩氮气以供物料无菌缓冲罐生产恒压调节使用。 3） 洁净仪表压缩空气的制备操作：符合 ISO 8573-1:2001（2,2,1）要求的压缩空气经过 过滤器除菌过滤后成为洁净仪表压缩空气， COP 工作站、 以 无菌充填机组上相关仪表、 阀门使用。 4） 无菌压缩空气、氮气除菌过滤器的杀菌操作：无菌压缩空气、氮气除菌过滤器采用纯 蒸汽发生器制备的食品级蒸汽进行纯蒸汽法杀菌，通过控制温度与时间以达到无菌要求。 5） 无菌压缩空气、氮气管路的杀菌操作：无菌压缩空气管路采用的杀菌液进行化学 法杀菌，通过控制杀菌液温度、浓度与循环时间以达到管路的无菌要求。无菌压缩氮气管路 采用纯蒸汽发生器制备的食品级蒸汽进行纯蒸汽法杀菌， 通过控制温度与时间以达到无菌要 求。 6.灌装系统辅助 SIP 系统： 负责制备和提供用于纯蒸汽法 SIP 操作所使用的食品级纯蒸汽。 7.无菌水制备的 UHT 杀菌系统： 1） 无菌水的制备操作：纯净水经过的无菌型自动 UHT 杀菌机杀菌后，冷却到 30℃成 为无菌水以供冲瓶、冲盖和 SOP 水冲洗使用。 2） 无菌水制备 UHT 系统内部杀菌操作：采用过热水进行内部循环杀菌，通过控制过热水 温度与循环时间以达到无菌要求。 3） 无菌水出口管路的杀菌操作：无菌水出口管路采用的杀菌液进行化学法杀菌，通 过控制杀菌液温度、浓度与循环时间以达到管路的无菌要求。 8.无菌物料制备的 UHT 杀菌系统： 1） 无菌物料的制备操作：物料经过的无菌型自动 UHT 杀菌机杀菌后成为无菌物料， 无菌物料冷却到常温后送入无菌缓冲罐储存待用。 2） 无菌物料制备 UHT 系统内部杀菌操作：采用过热水进行内部循环杀菌，通过控制过热 水温度与循环时间以达到无菌要求。

3） 无菌物料制备 UHT 系统无菌物料出口管路、无菌物料缓冲贮罐和无菌充填机的杀菌操 作：采用食品级蒸汽进行纯蒸汽法杀菌，通过控制各检测点的温度与时间以达到无菌要求。 4） 无菌物料制备 UHT 系统、无菌物料缓冲贮存罐和无菌充填机的清洗：由的自动 CIP 清洗系统负责完成 9.无菌物料缓冲贮存系统： 通过无菌物料制备 UHT 系统制备的无菌物料被暂存在无菌物料缓冲贮存罐中，并通过无菌 氮气的加压，以恒定的灌装压力送入到无菌充填机，确保灌装精度。 10.五合一无菌充填机组净化及无菌隔离系统 净化及无菌隔离系统的目的在于在无菌充填生产中维持灌装空间的无菌条件。 净化和无菌隔 离器是一种配有完整通风过滤器的独立式封闭系统。 隔离器屏障是一个屏障， 一方面用 物理密封阻隔外部污染物的进入，另一方面通过保持内部的正压方法达到有效密封的目的， 所有进入隔离器的空气通过高效微粒空气过滤器(HEPA)或 UPLA 过滤。在生产前采用消毒 液法 SOP 和熏蒸操作进行杀菌以达到无菌要求，在生产过程采用经过 ULPA 过滤的百级净 化风来维持空间的正压，防止外界空气的进入，以维持无菌隔离空间的无菌状态。无菌隔离 系统配备有完整的通道（无菌传递舱及维护手套）操作系统和无菌通风系统，使它能够达到 对操作员的防护，避免操作员暴露在化学药剂之下，同时，可有效保护轴承等碳钢零件免受 消毒液的腐蚀。 11.灌装区喷雾熏蒸系统： 通过消毒液对无菌隔离区空间的喷雾熏蒸操作，以达到快速建立无菌隔离无菌环境的目的。 12.液槽密封系统： 液槽密封系统的作用是防止净化及无菌隔离区中的消毒液气体通过无菌充填机组的上、 下旋 转密封泄漏到工作操作区中；同时，可防止外界的含菌空气通过上、下旋转支撑侵入到灌装 机空气净化及无菌隔离区；在生产时，消毒液母液经定量后，泵入到液封水调配罐，加入纯 净水定量稀释、循环搅拌、及浓度检测确认后，成为液槽密封用消毒工作液，泵入到液封槽 中使用。 13.废气处理系统： 由无菌隔离系统排出的含有消毒液的废气被送入到废气处理系统， 经碱液吸附后， 使得废气 到达排放标准。 14.灌装间万级空气净化系统： 空气经过初效、中效和高效过滤器过滤后送入灌装间，使得灌装间达到 10,000 级（静态）

净化标准。为空瓶输送和人员操作提供洁净的工作环境。 15.无菌型液态氮加注系统： PET 瓶在充填入无菌物料后，在封盖之前，通过无菌型液氮加注系统，在 PET 瓶中注入液 态氮，可使 PET 瓶的手感变硬，因此使用更薄的 PET 瓶，同时，可使灌装后的饮料受到氮 气的保护，使之不容易变质，延长保质期。 16.空瓶洁净输送系统： 空瓶洁净输送系统的风机配有初、中级空气过滤器及 HEPA，利用百级高压风将吹瓶机在线 吹制的空瓶输送到五合一无菌充填系统，减少空瓶输送过程中的污染几率。 17.空盖消毒系统： 达到使用技术要求的瓶盖通过瓶盖提升机被送入理盖器， 理盖排列好后进入空盖杀菌机， 分 别用消毒液-Ⅰ和消毒液-Ⅱ对瓶盖内、外壁进行喷冲杀菌，然后用无菌水冲洗、无菌气吹干 后，通过封闭的无菌盖输送导轨送进旋盖机供封盖使用。 18.消毒液喷冲-消毒液喷冲-无菌水冲洗-无菌充填-封盖五合一无菌充填机组： 瓶子由吹瓶机通过洁净风送道输送进入单流体杀菌液冲洗机组进行空瓶杀菌， 然后进入电子 式无菌水冲洗机组进行空瓶冲洗，再进入无菌充填、封盖机组，灌装无菌物料，经液氮注入 后经进口卫生型封盖机旋盖，然后通过传送链送出机外，经瓶身冲洗后进入后包装系统。 1） PET 空瓶的杀菌：PET 空瓶采用消毒液-Ⅰ和消毒液-Ⅰ分别对空瓶内壁进行连续喷冲， 并保持足够的喷冲杀菌时间（≥ 10 秒） ，使空瓶内部得以充分杀菌，在向瓶内喷冲杀菌液的 同时，用杀菌液对瓶身、瓶底进行喷淋。 2） PET 空瓶的清洗：经过杀菌液杀菌后的 PET 空瓶利用无菌水，采用间隔式喷冲清洗方 式，使空瓶内部得以充分清洗，并确保空瓶中的消毒液残留量被控制在要求范围内。 3） 产品的灌装、封盖：存放在无菌缓冲罐中的物料，通过无菌氮气的背压，以恒定的灌 装压力送入到无菌充填机。无菌物料经过预先 CIP 和 SIP 的灌装系统被充填至杀菌、清洗 后的 PET 瓶中，再经液氮注入，经卫生型封盖机对杀菌、清洗后瓶盖进行封盖成为半成品。 19.实瓶包装系统： 灌注封盖后的半成品经过瓶身冲洗和吹干后，经过液位检测、内压检测、封盖检测、套标、 缩标、装箱后成为成品。 20.灌装生产线中央自动控制及生产线工艺参数监录系统： 整条生产线由 PLC 以及工业总线系统实现集中控制，通过中央自动控制系统，可协调各单

机的运行工况，实现远程操作、信息传递和交换，完成整条生产线的无菌启动程序，减少人 为因素所做成的无菌启动失败的几率。在生产过程中，可监控各单元系统的运行状态，协调 整个生产线的运行，实时记录各个单机的运行参数和工况，并可以随时调阅查询，便于无菌 生产线的 HACCP 质量管理。 二、运动饮料 PET 瓶无菌灌装生产线工艺性能验证 PET 瓶无菌灌装生产线与无菌制药生产线相似，需要进行性能验证和周期性重新验证。 在新产品投产、新的灌装线启用之前、工艺和设备有较大改变、停产过一年重新启用时， 需要进行性能验证；当产品的包装容器的构型改变时、生产线运行达到 6 个月时、或 停用间隔过 6 个月时需要进行周期性重新验证。 性能验证规定的运行次数和介质灌装单元总数要比周期性重新验证规定得多， 因此 性能验证对生产过程无菌保证的评价能力要优于周期性重新验证，但用时多，费用高。 性能验证所规定的鉴定模式， 是当对生产系统缺乏了解的情况下所使用的一种验证模式， 当 对灌装线进行性能验证时，结果没有出来之前，不能进行产品生产，而周期性重新验证 所规定的鉴定模式则是在系统已经通过了性能验证模式的基础上对其进行重新确认的 验证模式，因此，而当对灌装线进行周期性重新验证时，结果没有出来之前，可以先开始产 品生产，但在获得可接受的验证数据之前产品是不能放行的。 在 PET 瓶无菌灌装生产线中，消毒效果的微生物验证方法采用微生物挑战试验，即将已知 浓度的特定指示菌种接种到试验对象上， 利用接种后的试验对象进行消毒试验， 检测消毒后 试验对象中的残存微生物数量，通过对比来验证消毒效果。 在微生物挑战试验中，指示菌种主要有嗜热嗜酸细菌（Thermophilic Acidophilic Bacteria） 、 纯黄丝衣菌（Byssochlamys fulva） 、黑曲霉（Aspergillus niger） 、枯草芽孢杆菌 ATCC9372 （Bacillus subtilis ATCC9372）和酸土环脂芽孢杆菌（Alicyclobacillus acidoterrestris） 。在 运动饮料 PET 瓶无菌灌装生产线的工艺设计中，对包材的杀菌方法采用湿法杀菌技术，同 时， 考虑到运动饮料的特性， 故在本项目的生产线验证测试中选取枯草芽孢杆菌 ATCC9372 和黑曲霉作为指示菌种。 在运动饮料 PET 瓶无菌灌装生产线安装、调试工作结束后，对生产线的机械性能和灌 装精度进行验收，在此基础上，根据《药品生产验证指南 2003》 《消毒技术规范》 、 、ISO 13408-1:1998 《 Aseptic processing of health care products -- Part 1: General requirements》等标准规范中所规定的方法，对运动饮料 PET 瓶无菌灌装生产线进行 性能验证，工艺及无菌验证试验项目见表-2。 表2
验证试验 验证目的及其验证系统单元 在实验室条件下，模拟生产情况下消毒液的使用条件（浓度、温度），通过化学检 消毒液的稳定性试验 测法和微生物检测法，验证筛选的消毒液稳定性是否满足生产使用要求，或对供货 商所提供的消毒液所能达到的稳定性指标进行实验室验证。 消毒液杀菌强度的试 在实验室条件下，通过微生物挑战试验，鉴定消毒剂对细菌芽孢的杀灭作用，并确 验 定出生产情况下对包材杀菌时消毒所需使用剂量、温度和时间；或对供货商所提供

的消毒液的使用条件和杀菌效果进行实验室验证。 工艺温度检测系统的 对运动饮料 PET 瓶无菌灌装生产线中各系统单元所使用的用于工艺控制的温度检测 验证 UHT 杀菌保温时间的验 证 仪表的精确度进行检测和校正。 对无菌水制备 UHT 系统及无菌物料制备 UHT 系统的杀菌保温时间进行验证确认。

消毒液对包材 （内、 外）利用微生物挑战试验，验证在设备的实际运行工况下，消毒液对包材的杀菌效果是 杀菌强度的验证 否能达到设计标准或相关生产的要求。

压缩气体除菌过滤器 通过对每支除菌过滤器的非破坏性完整性检测， 对压缩气体除菌滤芯的完整性进行 的验证 验证和确认。 利用微生物挑战试验， 验证所确定的蒸气法 SIP 工艺条件及设备的实际工况是否能 蒸汽法 SIP 工艺条件及 达到设计标准或相关生产的要求。本验证适用于如下单元的 SIP 操作： 效果的验证 ① 无菌压缩空气/氮气制备系统的纯蒸气法 SIP 操作； ② 无菌物料缓冲贮存罐、无菌充填系统物料通道的纯蒸气法 SIP 操作； 利用微生物挑战试验， 验证所确定的过热水法 SIP 的工艺条件及设备的实际工况是 过热水法 SIP 工艺条件 否能达到设计标准或相关生产的要求。本验证适用于如下单元的 SIP 操作： 及效果的验证 ①无菌水制备 UHT 系统的过热水法 SIP 操作； ②无菌物料制备 UHT 系统的过热水法 SIP 操作； 利用微生物挑战试验， 验证所确定的消毒液法 SIP 的工艺条件及设备的实际工况是 消毒液法 SIP 工艺条件 否能达到设计标准或相关生产的要求。本验证适用于如下单元的 SIP 操作： 及效果的验证 ①无菌水制备 UHT 系统出口管路的消毒液法 SIP 操作； ②无菌压缩空气出口管路的消毒液法 SIP 操作； 利用微生物挑战试验， 验证所确定的 UHT 生产的杀菌工艺条件及设备的实际工况是 UHT 杀菌工艺条件及效 否能达到设计标准或相关生产的要求。本验证适用于如下单元的杀菌操作： 果的验证 ①无菌水制备 UHT 系统无菌水制备操作； ② 无菌物料制备 UHT 系统无菌物料制备操作； 利用涂抹法和溶剂残留法， 验证所确定的 CIP 的工艺条件及设备的实际工况是否能 CIP 工艺条件及清洗效 达到设计标准或相关生产的要求。本验证适用于如下单元的 CIP 操作： 果的验证 ①无菌物料制备 UHT 系统 CIP 操作； ②无菌物料缓冲贮存罐、无菌充填机物料通道 CIP 操作； 利用涂抹法和溶剂残留法， 验证所确定的 COP 的工艺条件及设备的实际工况是否能 COP 工艺条件及清洗效 达到设计标准或相关生产的要求。本验证适用于如下单元的 COP 操作： 果的验证 ①净化隔离区的 COP 操作； ②无菌隔离区的 COP 操作； SOP 工艺条件及杀菌效 利用微生物挑战试验， 验证所确定的 SOP 的工艺条件及设备的实际工况是否能达到 果的验证 设计标准或相关生产的要求。本验证适用于无菌隔离区的 SOP 操作。

ULPA 过滤器及其安装 利用 PAO 法，对高效过滤器进行检漏测定，通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤 的验证 器及其安装的缺陷，以便采取补救措施。

臭氧熏蒸工艺条件及 利用微生物挑战试验， 验证所确定的臭氧熏蒸的工艺条件及设备的实际工况是否能 效果的验证 达到设计标准或相关生产的要求。

消毒剂喷雾熏蒸的工 利用微生物挑战试验， 验证所确定的消毒剂喷雾熏蒸的工艺条件及设备的实际工况

艺条件及效果的验证 是否能达到设计标准或相关生产的要求。 净化及无菌隔离区系统在无菌启动后， 测试和验证设备的实际工况是否能达到设计 标准或相关生产的要求。主要检测内容包括： 净化及无菌隔离区生 ① 悬浮粒子的测定； 物洁净度的测试 ② 浮游菌的测试； ③ 沉降菌的测试； ④ 无菌隔离区设备表面的微生物试抹检测。 培养基灌注的验证 经过无菌启动后，通过（Linden Grain Medium）培养基的灌注试验来测试整条生 产线的实际工况是否能达到无菌生产的要求。

瓶、盖容器密封系统完 通过物理性测试和微生物挑战试验，来确认瓶、盖尺寸选择的匹配性和旋盖扭矩确 好性试验 定的合理性。

通过近半年的现场调试及验证工作， 本项目的四条 20000 瓶/小时的运动饮料 PET 瓶无菌灌 装生产线已经全部通过生产线的机械运行性能验收、灌装精度验收和相关的工艺及无菌验 证，现已交付给客户，由其进行产品的限定生产试验（产品抽检率 100％）、检验生产试验 （产品抽检率 50％）、批量试生产试验（产品抽检率 10％）和连续生产试验（产品抽检率 1％），并将在其后进行产品的无菌化生产。